turkak-logo

Tedavisel İlaç Kan Düzeyi Analizleri

A - Nöropsikiyatri alanında kullanılan İlaçların kan düzeyleri analizleri (Therapeutic Drug Monitoring -TDM).                    
                    
Analizin amacı ve Yöntem

Ülkemizde tedavisel ilaç kan düzeyi ölçümlerinin Biyokimya Laboratuvarlarının rutin yapılan analiz listeleri içinde yer almamasının iki önemli nedeni vardır. Bunlardan ilki; klinisyenlerin çoklukla geleneksel yöntemlerle tedaviye yaklaşımları (tanısı konulan her hastaya belirli protokole göre tedavi planlanması) ve bunun sonucu olarak da talep azlığıdır. İkinci önemli neden ise laboratuvarlarımızda kullanılan kapalı sistem yöntemlerle analizlerin gerçekleştirilmesi ve bu yöntemlerin ilaç analizleri için yeterli özgünlüğe sahip olmaması ve sonuçlarının tartışmalı olmasıdır.       

Laboratuvarımızda ilaç kan düzeyleri analizi gold standart olarak kabul edilen LC/MS/MS ile gerçekleştirilmektedir. Bu nedenle klinikte güvenle kullanılmaktadır. Bu analiz yöntemi özgünlüğü nedeniyle hem tedavisel ilaç düzeylerinin takibinde ve hem de fenotipleme aracı olarak da faydalı olmaktadır. Bilindiği gibi tedavide kullanılan ilaçlar zaman zaman farklı nedenlerle beklenen klinik cevabı vermezler. Bu nedenle öncelikle ilaçtan beklenen yanıtın yüksek güvenirlikle ölçülmesi ve izlenmesi gerekir.                     
BireyselleştirilmişTıp uygulamaları kapsamında İnsan Genom Projesinin uygun çıktıları 2008 yılından bu yana Üniversitemiz Farmakogenetik Laboratuvarında etkin bir biçimde kullanılmaktadır. Laboratuvarın kullanıma girmesiyle kurumsal anlamda  “kişiye özel tedavi” kavramı yerleşmiştir. Bu çalışmalar sonucunda özellikle nöropsikiyatri alanında kullanılan yetmişin üzerindeki ilacın analizi gerçekleştirilerek;

                   
1-İlaç kan düzeyleriyle ilişkili kişiye özel tedavi protokolü oluşturulmuştur (TDM).                    
2-Ölçüm sonuçlarından hareket ederek muhtemel polimorfizmin ön tanısıyla ilgili yorum yapılmakta ve probe drug kullanıp fenotipleme ile doğrulanmaktadır.                    
3-Kullanılan ilaç dozu ve plazma düzeyi arasındaki ilişkiden yararlanıp; birçok ilacın metabolik yolunda görev alan Sitokrom P450 (CYP) enzim sisteminin çalışma hızının sınıflaması yapılabilmektedir (Poor Metabolizer (PM) - Intermediate Metabolizer (İM) - Efficient Metabolizer (EM) - Ultrarapid Metabolizer (UM)). İlaçların metabolize olma hızları plazma düzeylerinden anlaşılmakta ve acil durumlarda erken önlem alınabilmektedir.                    
4-Farmakogenetik laboratuvarında DNA analizyle genotipleme yapılmaktadır.                

Bu özgün yöntemle İlaç kan düzeylerini ölçmek ve kişiye özel tedavi protokolü oluşturulması yanında, bu çalışmaların önemli bir çıktısı da; Ölçülen ilaç düzeylerinin davranışını her koşulda izlemek, bu gözlemler ve bilgiler ışığında geliştirilen veri tabanından faydalanıp; klinikte en iyi ilaç dozu belirleme (bestdose) çalışmalarının herkes tarafından kullanılabilir sonuçlarına ulaşmak mümkün olabilir.                    

Laboratuvarımızda tedavisel ilaç kan düzeyi ölçümlerinin rutin olarak yapılması; hem akılcı ilaç kullanımı uygulamalarına yardımcı olmakta ve hem de sağlık ekonomisine katkı sağlamakta ve hastalık merkezli tedaviden bireyselleştirilmiş tedaviye geçişte önemli mesafeler alınmasına da aracı olmaktadır.                    
 

Analiz Menüsü - Araç Gereç – Kalite Kontrol                    

Laboratuvarımızın TDM biriminde: Yetmişin üzerinde ilacın plazma düzeyi; Agilent 6470 LC-MS/MS spectrometry sistemiyle (altın standart) gerçekleştirilmektedir.                     
Yöntemlerin validasyon ve güvenirlikleri EMA 2011 temmuz kılavuzu doğrultusunda özgünlük, seçicilik, doğruluk-kesinlik, kalibrasyon eğrisi, matriks etkisi(matrix effect), taşınma etkisi (carry over), seyreltme bütünlüğü (dilution integrity)  ve stabilite parametrelerine göre gerçekleştirilmiştir.                     

Kullanılan Numune Tipi                     

Örnekler; kararlı durum şartlarında (steady state) son doz öncesi (vadi-through) mavi kapaklı sitrat antikoagülanlı tüplere alınır.                     
Oda sıcaklığına geldiğinde 4000 rpm de 10 dakika santrifüj edilir, en az 0.6 ml plazma ayrılır ve örnek alımını takibeden 2 saat içinde kuru temiz bir tüpe aktarılarak laboratuvara soğuk zincirle ( transfer sıcaklığı) gönderilir.                    
Yetersiz numune miktarı, hatalı barkod, aşırı lipemik plazma; farklı antikoagülanlı tüp kullanımı “numune ret” nedenleridir.                    
Fenotip tayini için; aktif metabolit ile ana molekül arasındaki oran (metabolik oran/metobolic ratio) hesaplanmaktadır.                    
Çalışma günleri:                    
Aşağıda verilen tabloda bulunan moleküllerin analizleri ( tatil günleri hariç) her gün LC/MS/MS tekniğiyle yapılmakta ve teslim alınan örneklerin analiz sonuçları 24 saat sonra alınmakta analitik kontroller sonrası en geç iki gün sonra verilmektedir.                     
Numunelerin Dayanıklılığı;                                     

Moleküller menüsünde her bir molekül için dayanıklılık koşulları ve süreleri ayrı ayrı belirtilmiştir.                    

TDM MOLEKÜL LİSTESİ
S.No Etkin Madde İlaç Yarılanma Ömrü (t 1/2)(Saat-Gün) Terapötik Aralık Alarm Düzeyi TDM için Önerilen İlaç Kullanım Sırası
1. Alprazolam 12–15 saat 20-40 100 ng/ml 3
2. Acomprosate 3–33 saat 250-700 1000 ng/ml 3
3. Amisulpiride 12–20 saat 100-320 640 ng/ml 1
4. Amitriptiline + Nortriptiline 10–28 saat + 18–44 saat 80-200 300 ng/ml 1
5. Aripiprazole 60–80 saat 100-350 1 000 ng/ml 2
6. Asenapine 13–39 saat 1-5 10 ng/ml 4
7. Atomoxetine 2–5 saat 200-1000 2 000 ng/ml 3
8. Bupropion + Hydroxybupropion 1-15 saat + 17-47 saat 850-1500 2 000 ng/ml 2
9. Buspirone 1–5 saat 1–4 30 ng/ml 3
10. Carbamazepine 10–20 saat 4-12 20 µg/ml 1
11. Carbamazepine 10-11Epoxide                                  - 0.4-4 4 µg/ml -
12. Chlorpromazine 15–30 saat 30-300 600 ng/ml 2
13. Citolopram 38–48 saat 50-110 220 ng/ml 1
14. Clomipramine 16–60 saat 230-450 450 ng/ml 1
15. Clonazepam 19–40 saat 4-80 100 ng/ml 3
16. Clozapine 12–16 saat 350-600 1 000 ng/ml 1
17. DDTC_ME ( Disulfiram Diethylthiomethylcarbamate-methyl ester ) 6–9 saat 270-310 500 ng/mL  3
18. Diazepam 24–48 saat 100-2500 3000 ng/ml  4
19. Donepezil 70–80 saat 50-75 75 ng/ml 2
20. Duloxetine 9–19 saat 30-120 240 ng/ml 2
21. Escitalopram 27–32 saat 15-80 160 ng/ml 2
22. Fluoxetine 4–6 gün 120-500 1 000 ng/ml 3
23. Flupentixol 20–40 saat 0.5-5 15 ng/ml 2
24. Fluphenazine 16 saat 1-10 15 ng/ml 1
25. Fluvoxamine 21–43 saat 60-230 500 ng/mL  2
26. Gabapentine 5–7 saat 2-20 25 µg/ml 3
27. Haloperidol 12–36 saat 1-10 15 ng/ml 1
28. İmipramin + Desimipramin 11–25 saat + 15–18 saat 175-300 300 ng/ml 1
29. Lacosamide 10-15 saat 1-10 20 µg/ml 3
30. Lamotrigine 14–104 saat 1-15 20 µg/ml 2
31. Levetiracetam  6–8 saat 20-40 50 µg/ml 4
32. Lorazepam 12–16 saat 30-100 300 ng/ml 4
33. Maprotiline 20–58 saat 75-130 220 ng/ml 2
34. Memantine 60–100 saat 90-150 300 ng/ml 3
35. Metformin 6.2 saat - - -
36. Methylphenidate 2 saat 6-26 50 ng/ml 3
37. Mianserine 14–33 saat 15-70 140 ng/ml 3
38. Milnacipran 5–8 saat 100-150 300 ng/ml 2
39. Mirtazapine 20–40 saat 30-80 160 ng/ml 2
40. Moclobemide 2–7 saat 300-1000 2 000 ng/ml 3
41. Modafinil 10–12 saat 100-1700 3 400 ng/ml 3
42. Naltrexone +  6β-naltrexol 2–5 saat + 7-13 saat 25-100 200 ng/ml 2
43. Norclozapine - 25-400 - -
44. Olanzapine 30–60 saat 20-80 100 ng/ml 1
45. Opipramol 11 saat 50-500 1000 ng/ml 3
46. Oxcarbamazepine (Oxcarbazepine 10-hydroxycarbazepine) 10-20 saat 10-35 40 µg/ml  2
47. Paliperidone (9-hydroxyrisperidone) 17–23 saat 20-60 120 ng/ml 2
48. Paroxetine 12–44 saat 20-65 120 ng/ml 3
49. Pimozide 23–43 saat 15-20 20 ng/ml 3
50. Piracetam - - - -
51. Pramipexole 8-12 saat 0.4-1.2 15 ng/ml 3
52. Pregabaline 5–7 saat 2-5 10 µg/ml 3
53. Quetiapine 6–13 saat 100-500 1 000 ng/ml 2
54. Reboxetine 13–30 saat 60-350 700 ng/ml 3
55. Risperidone  + 9-hydroxy-risperidone 2–4 saat + 17-23 saat   20-60 120 ng/ml 2
56. Rivastigmine 1–2 saat 8-20 40 ng/ml 3
57. Sertindole 55–90 saat 50-100 200 ng/ml 2
58. Sertraline 22–36 saat 10-150 300 ng/ml 2
59. Sulpiride 8–14 saat 200-1000 1 000 ng/ml 2
60. Tianeptine 2.5-3 saat 30-80 160 ng/ml 3
61. Topiramate 19–23 saat 2-10 16 µg/ml 3
62. Trazodone 4–11 saat 700-1000 1 200 ng/ml 2
63. Trifluoperazine - 1-2.3 - -
64.  Venlafaxine +  O-desmethylvenlafaxine (ODV) 14–18 saat + 10-17 saat 100-400 800 ng/ml 2
65. Valproic acid 17–30 saat 50-100 120 µg/ml 1
66. Vortioxetine 57–66 saat 10-40 80 ng/ml 2
67. Ziprasidone 4–8 saat 50-200 400 ng/ml 2
68. Zolpidem 1–4 saat 80-160 320 ng/ml 4
69. Zuclopenthixol 15–25 saat 4-50 100 ng/ml 3

Analitik Yorumlama ve Onay;                    
Laboratuvarımızda Analizi Yapılan İlaçların;                     
a-    Kararlı Duruma Ulaşma Süreleri,                    
b-    Terapötik Aralıkları,                    
c-     Supraterapötik Aralıkları,                    
d-    Alarm Düzeyleri yukarıdaki tabloda verilmiştir.